로이 피자집 배달원 케노를 도와 상가를 터는 강도들을 혼내주고 돌아온 닌자 거북이는 TGRI라는 화학회사가 무시무시한 돌연변이를 일으키는 특수한 성분의 액체를 아무렇게나 버렸다는 뉴스를 듣게된다. 이 액체는 바로 닌자거북이를 탄생시킨 것으로 이것이 퍼지면 지구는 온통 돌연변이 투성이가 될 것이다. 한편 닌자거북이들에게 완패당했던 악당 슈레티는 이 액체를 이용해 괴력을 가진 돌연변이 로카와 라자를 만들어 닌자거북이에게 도전장을 내민다. 화려한 무술을 가진 닌자거북이들도 천하무적 라자와 로카에게는 소용이 없자 닌자거북이들은 고민에 빠진다.